La unidad San Cristóbal es la más antigua de El Colegio de la Frontera Sur (ECOSUR). Sus orígenes datan de los inicios de los 70s con el Centro de Investigaciones Ecológicas del Sureste (CIES), cuando en 1973 un pequeño grupo de investigadores y técnicos provenientes de la UNAM, instalaron algunos proyectos en una casa del centro de la ciudad. Sin embargo, el decreto que dio origen al CIES se publicó en 1974. Durante mucho tiempo se trabajó en casas rentadas, ubicadas en el centro de la ciudad y en 1982 parte del personal comienza a laborar en las instalaciones actuales de ECOSUR, completándose la movilización durante 1983. La dinámica y evolución de la unidad se cataliza en 1994 con la transformación del CIES en ECOSUR.
En esta unidad, hasta 1998 mantuvo en su seno la Dirección General de ECOSUR, con lo cual no existió la figura de director o coordinador de unidad. En este mismo año, la Dirección General se traslada a la unidad Tapachula y con ello se nombra al Dr. Mario González Espinosa como el primer Director de unidad (1999-2000), posteriormente y de forma cronológica se nombra al Dr. Alejandro Morón Ríos (2001), repite el Dr. Mario González (2002-2005), Dr. Jorge Leonel León Cortés (2006-2013), y Dra. Lorena Ruiz Montoya (2014-2018). A partir de 2019 se nombra coordinador de Unidad al Dr. Ramón Mariaca Méndez (2019) y posteriormente y hasta la actualidad al MC Benigno Gómez y Gómez (2019-2023).